En 1957, en pleine guerre froide, le professeur Indiana Jones et son ami Mac sont confrontés au jusqu'au-boutisme d'une bande d'agents soviétiques. De retour aux Etats-Unis, Jones apprend qu'il est exclu du prestigieux Marshall College où il menait ses recherches depuis des années. C'est alors qu'un mystérieux jeune homme, Mutt Williams, lui propose de se rendre au Pérou afin de retrouver une relique oubliée : le crâne de cristal d'Akator. Intrigué, Jones accepte, car ce mystérieux objet suscite la fascination des historiens depuis des siècles. Une fois sur place, Indiana Jones et le jeune Mutt réalisent qu'ils ne sont pas les seuls à s'intéresser au précieux artefact. Les Soviétiques se montrent prêts à tout pour s'emparer du crâne de cristal...