Après avoir été mordue par un vampire, Vanessa est de nouveau ressuscitée et doit affronter sa famille, les Van Helsing. Elle est prête à tout pour retrouver le premier vampire et le détruire. Axel et Scarlett, de leurs côtés, se mobilisent pour affronter les Ancêtres qui sont liés à un clan des vampires anciens et pour repousser les forces de Black Tek qui espère recruter Scarlett pour l'ajouter à sa liste de rat de laboratoire. Pendant ce temps à Denver, Doc étudie le fonctionnement du sang des vampires tandis que Flesh est déterminé à retrouver sa femme. La série a été renouvelée pour une quatrième saison mais le créateur de la série, Neil LaBute, sera remplacé par Jonathan Walker.
