Sam et Dean tentent de se remettre de leurs émotions après la mort de leur mère, Mary. Ils partent à la recherche du Nephilim, intéressés par ses pouvoirs surpuissants. Asmodeus souhaite également retrouver le jeune homme, pour pouvoir régner en maître sur l'Enfer. Dans un monde apocalyptique, Mary essaie d'échapper à Lucifer qui a besoin d'elle pour retrouver son fils. Les frères Winchester redoublent d'efforts pour protéger Jack et ainsi espérer sauver le monde. Une saison pleine d'émotions avec la réapparition de plusieurs personnages.
