Hiiragi Yatsuse ist in seinem ersten Jahr auf der Highschool und hat es nicht leicht, neue Freunde zu finden, obwohl er versucht, allen zu gefallen. Das Leben des einsamen Jungen ändert sich jedoch schlagartig an einem schönen Sommertag, wenn er Tsumugi, ein Oni-Mädchen, also eine Dämonin, trifft, die sich in die echte Welt begeben hat, um ihre Mutter zu finden. Gemeinsam machen sich die beiden in My Oni Girl auf die Suche und erleben zusammen ein großes Abenteuer.

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