Tucker et Dale décident d'aller en forêt pour passer quelques jours de vacances, l'occasion de rénover le cabanon de leurs rêves. Un soir, ils rencontrent des étudiants venus pour faire la fête. Ils sauvent la vie d'une jeune fille tombée à l'eau, et la ramènent chez eux. Les amies de la demoiselle, eux, pensent qu'ils l'ont kidnappée. Alors qu'un des jeunes décède à cause d'un quiproquo, Tucker et Dale sont soupçonnés par le groupe d'être des serial killers. De leur côté, les deux amis pensent que les étudiants font partie d'une secte réunie pour un suicide collectif. A la suite de ces malentendus, les incidents commencent à se multiplier...