Une légère bosse sur la route éjecte un caméléon en mal d'aventures d'une voiture familiale et laisse l'animal seul, en plein désert. Aidé par Beans, une femelle lézard, le caméléon, qui a échappé de peu aux serres d'un faucon, trouve le chemin d'une petite ville désolée de l'ouest sauvage, Poussière. Sur place, il se fait appeler Rango et tue, sans le vouloir, le faucon qui le poursuivait. Il passe alors pour un héros aux yeux des habitants de la ville, qui le nomment shérif et lui demandent de débarrasser la région de ses bandits. Le camélon imposteur, qui n'a jamais brillé pas par son courage, ne sait pas vraiment s'il pourra accomplir cette tâche...