Im Slasher-Sequel Scream 6 ziehen die Überlebenden des Vorgängerfilms aus Woodsboro nach New York. Doch auch hier sind sie vor dem Ghostface-Killer nicht sicher, der schon bald mit neuen Regeln die Jagd auf sie eröffnet.
Nachdem sie die vergangenen Ereignisse in Woodsboro überlebt haben, lassen Sam (Melissa Barrera) und Tara (Jenna Ortega) Carpenter sowie Mindy (Jasmin Savoy Brown) und Chad (Mason Gooding) Meeks-Martin die Kleinstadt hinter sich. In New York City wollen die zwei Geschwisterpaare einen Neuanfang wagen.

Doch ihre Vergangenheit denkt gar nicht daran, sie ziehen zu lassen: Denn eine Gestalt mit Ghostface-Maske hat es offenbar auf sie abgesehen und verfolgt sie unerbittlich auch in die amerikanische Metropole. Ob beim Einkaufen oder in der U-Bahn: Es dauert nicht lange, bis das Messer des maskierten Killers wieder blutig ist und Angst und Schrecken erneut um sich greifen. Mit der Berechenbarkeit scheint es nun vorbei zu sein, denn leider hält der Unbekannte sich an ganz eigene Regeln.