Der im Original von Ben Stiller gespielte Larry überlässt seinem Sohn Nick vorübergehend seinen Posten als Nachtwächter im American Museum of Natural History, wo der bösartige Kahmunrah nur darauf wartet, sich ein weiteres Mal die magische Tafel seines Bruders Ahkmenrah unter den Nagel zu reißen.

Dem Ausstellungsstück wohnt nämlich nicht nur die Kraft inne, alle anderen Exponate des New Yorker Naturkundemuseums nach Sonnenuntergang zum Leben zu erwecken, sondern auch, die Armee der ägyptischen Unterwelt heraufzubeschwören.

Um diesen teuflischen Plan im Zeichentrickfilm Nachts im Museum: Kahmunrah kehrt zurück erneut zu vereiteln, stellt Regisseur Matt Danner dem jungen Aushilfswärter ab 9. Dezember auf Disney+ mehrere Berühmtheiten wie Attila, Jeanne d'Arc und Theodore Roosevelt an die Seite.